Wade Wilson, ein ehemaliger Special Forces Soldat, nimmt nach seiner Krebsdiagnose an einem Experiment teil, das ihm selbstheilende Kräfte verleihen soll. Doch der Versuch läuft aus dem Ruder: Wade wird psychisch labil und zynisch, trägt Brandnarben davon und führt Selbstgespräche. Schließlich nimmt er sein Alter Ego Deadpool an und benutzt seine neuen Superkräfte, um die Menschen zu finden, die einst fast sein Leben zerstörten.